A játék főhőse a már első részből ismert Isaac Clarke lesz, aki majdnem ott hagyta a fogát, amikor az Ishimura űrhajó sötét teremtményeivel kellett szembeszállnia. A férfinak sikerült ép bőrrel megúsznia a borzalmakat, ám lelkileg azóta sem jött helyre, nappal kegyetlen víziók, éjjel pedig szörnyű rémálmok gyötrik. Az alkotás helyszíne most a Sprawlon nevű űrállomás, Clarke éppen ott tartózkodik, így akaratlanul is belecsöppen a véres eseményekbe, amikor feltűnnek a Necromorph fertőzöttek és ezáltal elszabadul a pokol. Hősünk úgy dönt, hogy szembeszáll a galád lényekkel és egytől egyig kivégzi őket, közben pedig saját démonjaival is fel kell vennie a küzdelmet.