A Dead Space 2-ben Isaac a Sprawl nevű űrállomáson tartózkodik, amelyen virágzik az élet, ám egyszer csak megjelennek a kegyetlen Necromorph fertőzöttek és elkezdik halomszámra öldökölni az embereket. A készítők azt nyilatkozták, hogy az első részhez képest ezúttal sokkal nagyobb területeket járhatunk majd be, kaszabolhatunk bevásárlóközpontokban, iskolákban, templomokban, az utcákon és egyéb helyszíneken. Az alkotásban párbeszédbe elegyedhetünk az űrbázis lakóival, döntéseink kihatnak környezetünkre, ezen kívül az NPC-k is segítségünkre lesznek kisebb feladatokban, például a javítgatásoknál.