Az alkotás fő helyszíne a Sprawlon nevű űrállomás, amelynek lakosai békében tengetik mindennapjaikat, de ez az idilli állapot nem tart sokáig, ugyanis egyszer csak az Ishimura űrhajó sötét teremtményei ellepik a bázist és őrült gyilkolászásba kezdenek. Clarke, a főhősünk épp az űrállomáson tartózkodik, így ő is bekapcsolódik a véres eseményekbe és elhatározza, hogy megtisztítja a helyet az ádáz Necromorph fertőzöttektől és mindenáron megfékezi a gyorsan terjedő járványt. Clarke még nem heverte ki a három évvel ezelőtti borzadalmakat, azóta is víziók és rémálmok gyötrik, de úgy dönt, hogy szembeszáll saját démonjaival, miközben a mutánsok ellen harcol.