A játékban ugyanis egy négy fős kooperatív csapat, az Umbrella Security Services tagjaként fogunk közreműködni a történetben, amely arról szól, hogy tüntessünk el minden létező bizonyítékot, amelyet a Resident Evil második és harmadik epizódjában a T-Vírus okozott, így tehát a túlélőket, a szemtanúkat és a mutánsokat egyaránt. Az amerikai hadsereg természetesen ezt szeretné megakadályozni, így rajtunk múlik csak, hogy mennyire leszünk szemfülesek és milyen módon használjuk fel az élőhalottakat arra, hogy tudtukon kívül segítséget nyújtsanak nekünk a katonák likvidálásában. Az alkotás visszatér az ikonikus és már-már legendás helyszínre, Racoon City-re, ahol ismerős karaktertek is feltűnnek majd, így például Leon Kennedy is. A sztori érdekessége, hogy lehetőségünk lesz akár átírni az eddig ismert Resident Evil történelmet is…