A férfi három év után sem jött helyre lelkileg, nappal szörnyű víziók, éjjel pedig kegyetlen rémálmok gyötrik. A második részben főhősünknek újra meg kell küzdenie az ádáz mutánsokkal, amelyek ezúttal a Sprawl nevű űrállomáson öldöklik halomszámra gyanútlan áldozataikat. Isaac nem gondolta volna, hogy újból találkozik a sötét lényekkel, de erőt vesz magán és úgy dönt, hogy egytől egyig lemészárolja az összes szörnyet és közben szembenéz saját démonjaival is. A horrorjáték 2011. január 28-án fog megjelenni Európában PC-re, Xbox 360-ra és PlayStation 3-ra.