A történet szerint a múltban rengeteg ember felkereste már a várost a segítség reményében, és a játék főhőse is egy ilyen utazó lesz, aki szintén a csodás gyógyerővel bíró orvosságot keresi, ám ahhoz, hogy megszerezze, előbb szembe kell szállnia Yharnam betegségtől sújtott lakóival is, akik különféle szörnyek képében elevenednek majd meg.

Yamagiwa szerint a játék már a koncepció terén is más lesz, mint a Souls-sorozat, a Bloodborne keretein belül ráadásul a harcok is inkább az intenzitásról szólnak majd, és korántsem igényelnek olyan taktikai érzéket, mint az említett franchise eddig megjelent tagjai.