Isaac akaratlanul is belecsöppen a vérfürdőbe és úgy dönt, hogy véget vet ennek a borzalmas eseménynek, megállítja a sötét teremtményeket, egytől egyig leszámol mindegyikkel. A főszereplő még mindig nem dolgozta fel a három évvel ezelőtt történteket, labilis idegállapotban van, de úgy határoz, hogy szembenéz saját démonjaival és leszámol a múlttal. A készítők azt nyilatkozták, hogy a Dead Space 2-ben fontos szerepet kap főhősünk személyisége, intelligensebbek lesznek a szörnyek, gyorsabb lesz a fegyverváltás, precízebb lesz a célzás, nagyobb területeket járhatunk be az első részhez képest és változatosabb lesz maga a játékmenet is.