A játék helyszíne a Sprawlon nevű űrállomás, amelynek lakosai békében élik életüket, senki sem gondolná, hogy az Ishimura űrhajó sötét lényei visszatérnek. Kiderül, hogy az emberek nagyot tévedtek, ugyanis a kegyetlen Necromorph fertőzöttek egyszer csak betörnek a bázisba és brutálisan legyilkolnak mindenkit, aki az útjukba kerül. Clarke, a főhősünk épp a helyszínen tartózkodik, így szemtanúja lesz a véres eseményeknek, ekkor elhatározza, hogy megtisztítja a szörnyektől az űrállomást és megpróbálja megfékezni a járványt. A készítők ígérete szerint a Dead Space 2 számos újdonságot tartogat a felhasználók számára, emellett a főszereplőnek nemcsak a pokoli lényekkel kell megküzdenie, hanem a saját démonjaival is. Clarke-ról kiderül, hogy még mindig nem heverte ki lelkileg a három évvel ezelőtti vérfürdőt, ami nem csoda, hiszen nem sok hiányzott ahhoz, hogy ott hagyja a fogát. A szörnyű esemény óta folyamatosan rémálmok és víziók gyötrik, de nem adja fel és szembeszáll félelmeivel.