A Destroy All Humans! 2-ben, amely 10 évvel az eredeti cím után játszódik, Cryptosporidium-137, az első játék hőse meghalt és helyére a klónja, Cryptosporidium-138 lépett. A KGB és a Szovjetunió fenyegetést lát a Furonokban, így elpusztítják az anyahajót, Crypto pedig bosszúra szomjazik.
A Single Player Editiont némileg olcsóbban lehet megvásárolni, mint a nextgen kiadásokat és eredetileg azzal indokolták az előző generációs megjelenés hiányát, hogy így nagyobb, részletesebb nyílt világú pályákat tudnak létrehozni. Tavasszal a fejlesztők azt közölték, a szóló változat "azoknak készült, akik inkább egyedül játszanak, ahogy az igazi Furon harcosok teszik."