Egy új gameplay trailer is elérhető, amelyben Crypto folytatja az emberiség elleni pusztító hadjáratát. Az 1960-as években játszódó játékban Crypto különböző fiktív városokban kalandozik, ahol repülő csészealjával pusztítja el az embereket, vagy gyalogosan, egyedül vág neki az egésznek. Az első játékból számos fegyver visszatér, miközben olyan újak is debütálnak, mint a Meteor Shower. Ahogy embereket fogsz el, keverheted a DNS-üket és fejlesztheted a képességeidet.
Támogatja a helyi osztott képernyős kooperációt is két játékos számára, a teljes történet végigjátszható. A cím előrendelése ingyenes hozzáférést biztosít a Destroy All Humans! - Clone Carnage-hoz, az eredeti játék önálló többjátékos DLC-jéhez.