Ennek megfelelően kiderült, hogy a játék három évvel az előző rész eseményei után játszódik majd, miután Sam, avagy Nathan Drake elveszettnek hitt bátyja hazatért, és egy új kalandra hívja testvérét.
Ennek megfelelően a páros felkerekedik, hogy ellátogasson Madagaszkárra, ahol egy bizonyos Libertalia névre keresztelt rejtélyes, kalózok által alapított kolónia után kutakodnak majd. A két kincsvadásznak azonban nem csak egymással és a testvéri rivalizálással kell szembenéznie, hanem két másik kalandorral is, akik Rafe és Nadine képében ott tesznek majd keresztbe a testvéreknek, ahol csak tudnak.
Érdekesség, hogy Sam irányítható társként jelenik meg a játékban, avagy hasonló szerepe lesz, mint korábban Ellie-nek a The Last of Us-ban, a játékmenet pedig sokkal nyitottabbá válik, mint a sorozat korábbi epizódjai, ezen felül pedig még multiplayer mód is helyet kap a végeredményben, noha egyelőre kérdéses, hogy milyen formában.