Továbbra is a vírusfertőzött New York City-ben járunk, 14 hónappal az előző rész után. A várost mostanra három régióra osztották, attól függően, hogy a Blacklight vírus mennyire erősen van jelen az adott területeken. Új főhőst kapunk James Hellar őrmester személyében, aki Afganisztánból hazatérve szembesül a pusztítással és családtagjai halálával.
#tv#
Előző hősünk, Alex Mercer eközben New York irányítójává vált, és valamilyen oknál fogva tovább terjeszti a vírust, ahelyett, hogy megpróbálná megállítani. Miután James egy küldetés során majdnem elhalálozik, Alex őt is átalakítja a vírussal. James túléli az esetet, de bosszút esküszik Alex ellen.
A két hős háborúskodása áll tehát a játék középpontjában, bosszúhadjáratunk közben pedig jócskán kihasználhatjuk a mutációnk nyújtotta képességeket: Emberfeletti fizikumra tettünk szert és kezünket fegyverekké tudjuk formálni, de ahogy a videóban látható, bombát gyárthatunk az ellenfeleinkből, helikoptereket és tankokat hajigálhatunk a csápjainkkal. A pusztításra tehát számos lehetőség adott, csak győzzünk várni 2012-ig.